Matrix Metalloproteinase 9 in dendritic spine plasticity : PhD thesis

Legutko-Bijoch, Diana

Przejdź do menu głównego
Przejdź do wyszukiwarki
Przejdź do treści
Przejdź do stopki

Matrix Metalloproteinase 9 in dendritic spine plasticity : PhD thesis

Pobierz

Opis
Informacje

Tytuł: Matrix Metalloproteinase 9 in dendritic spine plasticity : PhD thesis

Abstrakt:

Plastyczność neuronalna odgrywa kluczową rolę w procesie tworzenia pamięci, przejawiając się zmianami w sile synaptycznej podczas kodowania nowych informacji. Zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne modyfikacje synaps są podstawą tego procesu, a kolce dendrytyczne, które są nośnikami synaps pobudzających, stanowią główne centra reorganizacji. Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP), będące jedną z klasycznych form plastyczności, wymaga precyzyjnej koordynacji procesów molekularnych, obejmujących dobrze poznane wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne oraz mniej zbadane procesy zewnątrzkomórkowe, w tym proteolizę. W niniejszej pracy zbadano rolę metaloproteazy macierzowej 9 (MMP-9) w strukturalnym LTP (sLTP) z wykorzystaniem organotypowych hodowli hipokampalnych pochodzących od myszy typu dzikiego oraz genetycznie zmodyfikowanych. Aktywność MMP-9 była modulowana za pomocą inhibitorów chemicznych oraz nokautów genowych, a jej wpływ na sygnalizację czynników neurotroficznych został zbadany poprzez pomiar aktywacji receptorów: kinazy tropomiozynowej B (TrkB, receptora dla BDNF, czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego) oraz receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1R). W celu identyfikacji substratów MMP-9 zastosowano zaawansowane techniki biologii molekularnej oraz narzędzia bioinformatyczne. Uzyskane wyniki wykazały, że MMP-9 w odpowiedzi na stymulację jest natychmiastowo uwalniana do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, odgrywając kluczową rolę we wzroście kolców dendrytycznych oraz aktywacji receptorów. Zarówno blokowanie, jak i brak MMP-9 na poziomie białkowym znacząco osłabiały wzrost kolców dendrytycznych w odpowiedzi na stymulację sLTP oraz zmniejszyły aktywację TrkB. Wyniki sugerują, że zewnątrzkomórkowe cięcie proBDNF do dojrzałego BDNF przez MMP-9 jest niezbędne dla uzyskania trwałej aktywacji TrkB. Dodatkowo, aktywność MMP-9 okazała się kluczowa dla aktywacji IGF1R. W tym efekcie pośredniczą białka wiążące IGF (IGFBPs), najprawdopodobniej IGFBP2, który służy jako substrat dla MMP-9 umożliwiając uwolnienie IGF1. Immunolokalizacja potwierdziła obecność IGFBP2 w kolcach dendrytycznych, co sugeruje jego potencjalną rolę w tym mechanizmie. Podsumowując, ta praca identyfikuje MMP-9 jako kluczowego regulatora plastyczności synaptycznej. MMP-9 koordynuje strukturalne zmiany kolców dendrytycznych, które zachodzą poprzez zwiększanie dostępności czynników neurotroficznych. Zwiększając sygnalizację poprzez BDNF/TrkB i IGF1/IGF1R, MMP-9 łączy mechanizmy zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe, rzucając nowe światło na funkcję zewnątrzkomórkowej proteolizy w plastyczności synaptycznej.