Metadata language
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Contributor:Piwkowska, Agnieszka (Promotor)
Place of publishing: Date issued/created: Degree name: Level of degree: Degree discipline : Degree grantor:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Subject and Keywords:Podocyt ; Kalcyfikacja ; Insulioodporność ; Kłębuszek nerkowy
Abstract:
Podocyty to wyspecjalizowane komórki nabłonka trzewnego, które wraz z śródbłonkiem naczyń włosowatych kłębuszka nerkowego oraz błoną podstawną tworzą unikalną strukturę jaką jest kłębuszkowa bariera filtracyjna (GFB). W morfologii podocyta wyróżnić można wypustki stopowate, które zazębiając się ze sobą tworzą szczeliny filtracyjne (FS) – najbardziej wrażliwe na uszkodzenia elementy GFB. To właśnie FS zapobiegają przedostawaniu się makromolekuł z osocza krwi do ultrafiltratu. Podocyty wykazują również wrażliwość na działanie insuliny, przy czym zmiany w homeostazie tego hormonu wpływają na fizjologię omawianych komórek. Cukrzycowa choroba nerek (DKD), to przykład najczęstszego zaburzenia prowadzącyego do uszkodzenia podocytów. Przewlekła hiperinsulinemia i hiperglikemia, obecne w przebiegu DKD powodują insulinooporność podocytów, a w rezultacie postępującą dezintegrację GFB i albuminurię. Uszkodzenie GFB jest często niezauważane ze względu na skąpoobjawową manifestację. Kolejnym szkodliwym powikłaniem DKD jest kalcyfikacja tkanek miękkich. Z powodu rozregulowanej gospodarki hormonalnej oraz nieprawidłowej funkcji nerek dochodzi do retencji w organizmie jonów fosforanowych (Pi). Długotrwała hiperfosfatemia sprzyja deponowaniu złogów fosforanu wapnia w organach, w których w warunkach fizjologicznych ten proces nie zachodzi. Do tej pory naukowcy najlepiej opisali patomechanizm kalcyfikacji naczyń krwionośnych (VC). Badacze ustalili istotny udział w tym zjawisku sodozależnych transporterów fosforanowych (NaPi 2c, Pit 1, Pit 2), których funkcją jest dokomórkowy transport Pi, oraz transportera XPR1 odpowiedzialnego za eksport Pi z komórki. W homeostazie fosforanowej bierze również udział nukleotydowa pirofosfataza/fosfodiesteraza 1 (NPP1), która poprzez hydrolizę nukleotydów generuje pirofosforan – najsilniejszy inhibitor kalcyfikacji. Zarówno NPP1, jak i Pit 1 są także czynnikami regulującymi wewnątrzkomórkową sygnalizację insulinową. Celem badań było określenie wpływu środowiska cukrzycowego na homeostazę fosforanową w podocytach. W szczególności skupiono się na określeniu udziału białek transportujących fosforan w rozwoju kłębuszkowej kalcyfikacji, a także w rozwoju insulinooporności podocytów. W pierwszej części badań ustalono, iż warunki wysokiego stężenia glukozy (HG) prowadzą do zmian w ilości i komórkowej lokalizacji analizowanych transporterów fosforanowych. W błonie komórkowej podocytów zmniejszyła się ilość sodozależnych transporterów Pi, natomiast zwiększyła się translokacja XPR1 do błony plazmatycznej. Dodatkowo, stwierdzono mniejszą błonową ekspozycję NPP1, co skutkowało mniej wydajną produkcją PPi w przestrzeni zewnątrzkomórkowej (PZK). Powyższe obserwacje sugerują, iż w warunkach HG może dochodzić do nasilenia procesów kalcyfikacyjnych z powodu retencji jonów Pi w PZK oraz osłabienia działania naturalnych inhibitorów mineralizacji. Następnie zbadano rolę białek Pit 1 i NPP1 w sygnalizacji insulinowej w podocycie. Po raz pierwszy wykazano, iż w podocytach z wyindukowaną insulinoopornością dochodzi do formowania się kompleksów enzymu NPP1 zarówno z transporterem Pit 1 oraz z receptorem insulinowym (IR). Ponadto stwierdzono, że wyciszenie genu SLC20A1 kodującego białko Pit 1 prowadzi do utraty wrażliwości komórek podocytarnych na insulinę. Objawiało się to zahamowaniem dokomórkowego transportu glukozy oraz internalizacją IR i insulinozależnego transportera glukozy typu 4 (GLUT 4). Wskazuje to na fakt, iż białko Pit 1, oprócz roli transportera Pi, jest kluczowym czynnikiem warunkującym wrażliwość podocytów na insulinę. Powyższe ustalenia pozwalają na lepsze zrozumienie mechanizmu uszkodzenia podocytów w przebiegu DKD i mogą przyczynić się do rozwoju wydajniejszych narzędzi diagnostycznych i terapeutycznych. Nowo poznane mechanizmy w dalszej perspektywie mogą istotnie poprawić komfort życia osób cierpiących z powodu cukrzycy i jej powikłań.
Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0
Terms of use:Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -
Digitizing institution:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk
Original in:Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Projects co-financed by: Access: