Metadata language
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN ; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej
Contributor:Jaworski, Jacek : Promotor ; Zmorzyńska, Justyna : Promotor pomocniczy
Publisher:Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej
Place of publishing: Date issued/created: Description:163 strony : ilustracje ; 30 cm ; Bibliografia ; Streszczenie w języku angielskim
Degree grantor:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Type of object: Subject and Keywords:Danio pręgowany ; mTOR ; Stwardnienie guzowate - leczenie ; TANDs ; TSC2
Abstract:
Stwardnienie guzowate to rzadka, wielonarządowa choroba genetyczna charakteryzująca się wysoce zmiennym obrazem klinicznym. W schorzeniu tym obserwuje się liczne dysplazje komórkowe i tkankowe obejmujące m.in. skórę, różne narządy wewnętrzne oraz ośrodkowy układ nerwowy. Co więcej, charakterystyczne zmiany neuropatologiczne rozwijają się już w życiu płodowym. Pacjenci ze stwardnieniem guzowatym wykazują również objawy neurologiczne, takie jak epilepsja. Równie ważnym, choć często pomijanym w diagnozie i leczeniu, aspektem stwardnienia guzowatego są zaburzenia o podłożu neuropsychiatrycznym (ang. TSC associated neuropsychiatric disorders; TANDs). Patogeneza tego schorzenia opiera się na nadmiernej aktywności szlaku kinazy mTOR, spowodowanej mutacją w genach TSC1 lub TSC2. Celem przeprowadzonych w niniejszej rozprawie badań była charakterystyka zmian neuroanatomicznych, behawioralnych i molekularnych w modelu stwardnienia guzowatego w danio pręgowanym (tsc2vu242/vu242), a także zbadanie działania wybranych związków farmakologicznych na zaobserwowane fenotypy. W pierwszej części pracy udowodniono, że homozygotyczne mutanty tsc2vu242/vu242 wykazują zmiany w aktywności lokomotorycznej, co jest związane z nadmierną aktywnością szlaku mTORC1 oraz napadami padaczkowymi. Ponadto, na podstawie pogłębionej analizy behawioralnej, stwierdzono, że larwy tsc2vu242/vu242 wykazują fenotypy podobne do niektórych zaburzeń z grupy TANDs, takie jak nasilony lęk oraz zaburzenia funkcji poznawczych. Analiza ilościowa poziomu kortyzolu pozwoliła dodatkowo potwierdzić hipotezę o podwyższonym lęku w badanym przeze mnie modelu doświadczalnym. W drugiej części pracy zbadano patologie związane z wybranymi obwodami neuronalnymi w mózgu mutantów tsc2vu242/vu242 i wykazano zaburzenia morfologii spoidła przedniego oraz problemy z ukierunkowanym wzrostem aksonów. Zaburzenia te współistniały ze zmienionym poziomem mRNA genów szlaku Dock-Elmo-Rac1, zaangażowanego m.in. w proces wydłużania aksonów, wskazując molekularne podłoże obserwowanych zmian neuroanatomicznych. Wskazano również na prawdopodobne zaburzenia równowagi neurotransmisji hamującej, która jest wymieniana, jako jedna z przyczyn inicjacji napadów padaczkowych oraz rozwoju niepełnosprawności intelektualnej u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. Co więcej, zbadano wpływ powszechnie stosowanych w klinice leków, rapamycyny i wigabatryny, na wybrane zmiany neurologiczne oraz behawioralne. Rapamycyna była skuteczna zarówno przy fenotypach behawioralnych, jak i nieprawidłowościach neuroanatomicznych w spoidle przednim mózgu. Wigabatryna odwracała fenotypy odzwierciedlające napady padaczkowe, ale nie polepszyła parametrów związanych z nasilonym lękiem u mutantów tsc2vu242/vu242. Oprócz tego zidentyfikowano nowy związek, ANA-12, jako potencjalny lek w stwardnieniu guzowatym. Wpływał on pozytywnie na niektóre aspekty zachowania związanego z lękiem, a także był skuteczny w poprawie morfologii spoidła przedniego.
IBD PAN, sygn. 19933 ; click here to follow the link
Language: Language of abstract: Digitizing institution:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego Polskiej Akademii Nauk
Original in:Biblioteka Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Access: