Contributor:

Strosznajder, Robert (Promotor)

Publisher:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowwkiego PAN

Place of publishing:

Warszawa

Description:

100 s.: wykr., tabl. ; 30 cm

Degree name:

doktor ; doktor

Level of degree:

2 ; 2

Abstract:

Choroba Alzheimera (ChA) jest chorobą neurodegeneracyjną, powodującą nieodwracalne zmiany w mózgu, które w konsekwencji doprowadzają do ciężkiego otępienia. Pomimo wieloletnich badań nad znaczeniem peptydów Aβ (amyloidu β) oraz sekwencją procesów molekularnych w patologii ChA, patogeneza choroby nie jest do końca wyjaśniona. Dlatego też, celem pracy było zbadanie poziomu mRNA genów kodujących enzymy metabolizmu APP, enzymy NAD+-zależne (PARPy i SIRTy), enzymy metabolizmu bioaktywnych sfingolipidów oraz wybrane białka pro- i anty-apoptotyczne w doświadczalnych modelach ChA. Ponadto, uwzględniono działanie inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1) – PJ-34 oraz modulatora receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P) - fingolimod/FTY720.W badaniach zastosowano komórkowy model toksyczności peptydów Aβ (linia PC12 (Pheochromocytoma)) wywołany poprzez podanie zewnątrzkomórkowe oligomerów Aβ1-42, jak również użyto komórek PC12 transfekowanych genem APP. Dodatkowo, w komórkach traktowanych Aβo1-42 sprawdzono działanie inhibitora PJ-34 na poziom mRNA wybranych genów. Komórki PC12 traktowano również oligomerami ASN (α-synukleiny, ASNo). Wyniki dotyczące poziomu mRNA po działaniu Aβ, Aβo i ASNo porównywano z danymi uzyskanymi w modelu zwierzęcym – myszy FVB/APP+/- z mutacją londyńską genu APPVal717Ile. Zwierzętom podawany był również FTY720. Przeprowadzone badania wykazały istotną rolę enzymu jądrowego PARP1 w regulacji poziomu mRNA genów zaangażowanych w metabolizm białka APP podczas toksyczności wywołanej oligomerami peptydu Aβ. Jednocześnie po raz pierwszy zaobserwowano neuroprotekcyjny efekt zahamowania aktywności PARP1, który przekładał się na wzrost poziomu mRNA genu kodującego pro-życiową SIRTuinę 1. W pracy zaobserwowano również obniżenie poziomu mRNA Sphk2 zarówno w liniach komórkowych transfekowanych genem APP oraz w mózgach myszy APP+ 12-miesięcznych. Ponadto, w komórkach traktowanych ASNo zauważono obniżenie poziomu mRNA Sphk2 oraz aktywności SPHK1/2. Ponadto, po raz pierwszy wykazano, że zastosowanie modulatora receptorów S1P (FTY720, fingolimodu) zwiększa poziom mRNA kinazy ceramidu (enzymu odpowiedzialnego za ufosforylowanie ceramidu do jego pro-życiowej formy - ceramido-1-fosforanu) w mózgach myszy APP. Wykazano również, że FTY720 może działać neuroprotekcyjne poprzez wzrost poziomu mRNA dla genu kodującego pro-życiowe białko Bcl-2, które jest regulatorem mitochondrialnego szlaku apoptozy. Zaobserwowane w pracy zmiany w poziomie ekspresji genów uzupełniają stan wiedzy dotyczący roli PARPów, SIRTuin oraz bioaktywnych sfingolipidów w patologii ChA i mogą być pomocne w opracowaniu nowych strategii neuroprotekcyjnych.

Detailed Resource Type:

Praca doktorska

Resource Identifier:

oai:rcin.org.pl:83835

Source:

IMDiK PAN, sygn. ZS 400 ; click here to follow the link

Language:

pol

Rights:

Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0

Terms of use:

Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -

Digitizing institution:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk

Original in:

Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Projects co-financed by:

Program Operacyjny Polska Cyfrowa, lata 2014-2020, Działanie 2.3 : Cyfrowa dostępność i użyteczność sektora publicznego; środki z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego oraz współfinansowania krajowego z budżetu państwa

Access:

Otwarty